La serie sigue Clarke Griffin (Eliza Taylor), una prisionera del Arca que fue enviada a la Tierra junto con otros prisioneros después de que un apocalipsis nuclear devastador destruyó casi toda la vida en la Tierra 97 años atrás. En la sexta temporada, luego de la destrucción completa de la Tierra, viajaron 125 años a través de las estrellas en sueño criogénico, despiertan para recibir un regalo final de amigos muy queridos. Un lugar donde pueden volver a intentarlo. Se les asigna una tarea simple: hacerlo mejor. Con este credo en mente, Clarke y Bellamy (Bob Morley) dirigen a un grupo a este misterioso mundo, con la esperanza de comenzar de nuevo, para finalmente encontrar la paz. Allí encuentran una sociedad idílica, llamada Sanctum, y rápidamente queda claro que no todo es tan perfecto como parece. A pesar de su determinación de hacerlo mejor, las amenazas, tanto visibles como no visibles, los fuerza una vez más a luchar por sus vidas y el futuro de la humanidad.
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